„Kartą Amerikoje“ veiksmas prasideda Niujorke, 3-iojo dešimtmečio pradžioje. Du žydų geto paaugliai Davidas ir Maksas – smulkūs nusikaltėliai, įsimylėję tą pačią gražuolę Deborą. Davidas užmuša juos persekiojusį gangsterį Bagsį ir patenka į kalėjimą. Po dešimties...
Į Paryžių iš provincijos atvyko labai graži ir seksuali asmenybė, kurią įsimyli visi vyrai. Ji svajoja apie aktorės karjerą. Likimo valia įvyksta jos susitikimas su jaunu aktoriumi, kuris, kaip paaiškėjo vėliau, pergyveno dėl siaubingos asmeninės tragedijos...